近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院曾輝教授團隊在《Cell Reports》發(fā)表題為“Sepsis induces non-classic innate immune memory in granulocytes”的論文。該研究采用經(jīng)典的盲腸結(jié)扎穿孔小鼠模型，發(fā)現(xiàn)膿毒癥可誘導(dǎo)中性粒細胞發(fā)生非經(jīng)典固有免疫記憶，從而增強機體免疫系統(tǒng)對于二次感染的固有免疫反應(yīng)。該文共同第一作者為附屬北京地壇醫(yī)院王蓓蓓副研究員、朱鏐孌研究員、賈蓓博士、趙晨辰博士和附屬北京世紀壇醫(yī)院張聚副研究員，共同通訊作者為附屬北京世紀壇醫(yī)院曾輝教授和中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所馬雅鑾研究員。

膿毒癥是目前世界范圍內(nèi)危重癥病人死亡的主要原因。全球每年直接或間接死于膿毒癥及其并發(fā)癥的病例數(shù)高達六千萬人，約占全球死亡人口的20%。膿毒癥患者易繼發(fā)二次感染，這類患者發(fā)生器官功能障礙和并發(fā)癥的風(fēng)險非常高，導(dǎo)致了膿毒癥患者晚期死亡的第二個“高峰”。闡明膿毒癥二次感染的免疫機制，有助于完善感染免疫理論體系，改善重癥患者預(yù)后。經(jīng)典理論認為，免疫記憶是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的特征。近期研究發(fā)現(xiàn)，某些病原體成分可以誘導(dǎo)機體固有免疫細胞產(chǎn)生免疫記憶。在第二次遇到病原體時，這些具有免疫記憶的固有免疫細胞會發(fā)生免疫耐受（immune tolerance），或者產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)（又稱為訓(xùn)練免疫，trained immunity）。

近年來，在單核-巨噬細胞、樹突狀細胞等固有免疫細胞中的研究，證實了表觀重編程和代謝重構(gòu)是訓(xùn)練免疫發(fā)生的重要機制。但是，中性粒細胞是正常人外周血占比最高的白細胞，在感染固有免疫應(yīng)答中有重要作用。正常中性粒細胞染色質(zhì)凝集，在感染時，分泌細胞因子能力低。膿毒癥能否誘導(dǎo)中性粒細胞發(fā)生訓(xùn)練免疫，是非常值得研究的課題。

曾輝教授團隊曾在《Stem Cells》發(fā)文證實，在膿毒癥誘導(dǎo)的應(yīng)急造血過程中，骨髓、脾臟內(nèi)發(fā)生造血干祖細胞定向分化障礙，更多地向髓系造血傾斜。在本研究中，團隊進一步發(fā)現(xiàn)，應(yīng)急造血產(chǎn)生的中性粒細胞固有免疫應(yīng)答能力增強，具有更強的炎性細胞因子TNF-分泌、吞噬和產(chǎn)生活性氧（ROS）的能力，這一變化與表觀遺傳重編程和代謝重構(gòu)密切相關(guān)。除此之外，發(fā)生訓(xùn)練免疫的中性粒細胞，有三大突出特征：1）發(fā)生訓(xùn)練免疫最為突出的是成熟中性粒細胞；2）Toll樣受體通路抑制分子表達降低，解除了炎癥反應(yīng)抑制因素；3）染色質(zhì)凝集程度顯著降低，有助于炎性因子轉(zhuǎn)錄。

同時，團隊在本研究中通過大量動物實驗，闡明了中性粒細胞發(fā)生訓(xùn)練免疫對于膿毒癥預(yù)后的復(fù)雜影響。首先，發(fā)生訓(xùn)練免疫的中性粒細胞同時具有髓系來源免疫抑制細胞（MDSC）功能，可抑制宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答，增加感染風(fēng)險；其次，雖然發(fā)生訓(xùn)練免疫的中性粒細胞吞噬能力增強，但是一旦病原體突破防線，過強的固有免疫反應(yīng)會導(dǎo)致新一輪的細胞因子風(fēng)暴和組織器官免疫損傷；第三，由于膿毒癥后肺臟內(nèi)的II型上皮細胞以及遷入的中性粒細胞、單核-巨噬細胞釋放趨化因子CXCL2，大量的粒細胞不斷遷入肺部，導(dǎo)致肺臟功能衰竭。這解釋了膿毒癥二次感染時，肺外感染導(dǎo)致肺臟損傷的機制。

該研究全面闡述了在膿毒癥病程發(fā)展過程中，中性粒細胞如何從應(yīng)對病原感染的“衛(wèi)士”，轉(zhuǎn)變成為二次感染時導(dǎo)致組織器官免疫損傷的“殺手”。在此基礎(chǔ)上，該團隊根據(jù)中性粒細胞固有免疫記憶導(dǎo)致組織損傷的分子機制，系統(tǒng)評估了采用TNF-?抑制劑、CXCL2抑制劑、HDAC抑制劑及多種代謝抑制劑以減輕膿毒癥二次感染免疫炎癥損傷的可能性。在膿毒癥仍嚴重威脅人類健康的背景下，本研究具有重要的意義。

本課題由附屬北京世紀壇醫(yī)院、附屬北京地壇醫(yī)院、附屬北京同仁醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所、美國賓州州立大學(xué)、德國耶拿大學(xué)多家單位歷時多年，通力合作完成，并得到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫英教授、加拿大蒙特利爾臨床研究所Tarik Moroy教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院單強教授、上海體育大學(xué)徐炳祥教授的大力支持。

本工作得到了多項國家自然科學(xué)基金（81902025、81770069, 81570372, 81871586, 81401624和30872458）、北京市教育委員會科學(xué)研究計劃項目、（KZ202010025041）、北京市科委重點項目（Z201100005520040 & Z201100005520035）、2022年（第二期）高層次公共衛(wèi)生技術(shù)人才建設(shè)項目領(lǐng)軍人才（領(lǐng)軍人才-02-06）和2019年北京市醫(yī)院管理中心（第三期）“登峰”人才培養(yǎng)計劃（DFL20191801）的支持。

曾輝，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心主任,免疫學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。主要從事炎癥與免疫系統(tǒng)發(fā)育和免疫應(yīng)答調(diào)控研究。先后獲得新世紀百千萬人才工程、北京市高層次“雙創(chuàng)”計劃等人才項目資助，主持國家自然科學(xué)基金資助7項。在《Nature Communications》、《Molecular Cell》、《Cell Reports》、《Annals of Internal Medicine》、《EMBO Journal》、《Blood》、《Thorax》等期刊發(fā)表論文110余篇，總引用4300余次。國內(nèi)發(fā)明專利3項，國際發(fā)明專利5項。

（薦稿：曾輝）