近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸腫瘤外科丁磊教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》上發(fā)表題為“Claudin-7 is essential for the maintenance of colonic stem cell homoeostasis via the modulation of Wnt/Notch signalling”的研究論文。該研究基于Lgr5⁺腸道干細(xì)胞特異性 Claudin-7基因敲除小鼠，利用結(jié)腸類器官、原位雜交、通路挽救實(shí)驗(yàn)詳細(xì)闡述了緊密連接蛋白Claudin-7介導(dǎo)Wnt/Notch信號(hào)通路調(diào)控結(jié)腸干細(xì)胞功能影響腸道上皮穩(wěn)態(tài)的作用。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸腫瘤外科王昆博士及劉銀博士為共同第一作者，丁磊教授為通訊作者。該研究同時(shí)得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82170525）及北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（7192087）的支持。

腸道屏障完整性是維持宿主腸道穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，腸黏膜屏障完整性得以維持依賴于腸上皮細(xì)胞形態(tài)和功能的正常及細(xì)胞間緊密連接的形成，緊密連接是上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞頂端的細(xì)胞間連接，結(jié)腸上皮的緊密連接可以極大降低上皮組織的通透性，阻止腸腔微生物的入侵，維持著結(jié)腸組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Claudin-7（Cldn-7）是緊密連接蛋白 Claudins 家族的一員，丁磊教授博士后期間構(gòu)建了Cldn-7 全基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Cldn-7缺失造成自發(fā)性結(jié)腸炎，類似于炎癥性腸病癥狀，相關(guān)文章發(fā)表在《Gastroenterology》，后續(xù)進(jìn)一步研究證實(shí)臨床潰瘍性結(jié)腸炎組織中Cldn-7表達(dá)下調(diào)，Cldn-7基因缺失增加了小鼠對(duì)DSS的敏感性，促進(jìn)了腸道炎癥的進(jìn)展。位于腸隱窩底部的 Lgr5⁺腸道干細(xì)胞對(duì)于腸上皮細(xì)胞的持續(xù)自我更新和損傷修復(fù)至關(guān)重要，隨后丁磊教授作為共同通訊作者在《Cell Mol Gastroenterol Hepatol》發(fā)文，進(jìn)一步證實(shí)Cldn-7維持小腸干細(xì)胞的自我更新和多向分化。

在本研究中，利用腸上皮和腸道干細(xì)胞特異性Cldn-7基因敲除小鼠，證實(shí)Cldn-7基因缺失影響正常腸道上皮及DSS誘導(dǎo)的炎癥上皮中結(jié)腸干細(xì)胞的自我更新和多向分化，促進(jìn)結(jié)腸上皮的破壞。而在損傷修復(fù)期間，Cldn-7缺失延緩了結(jié)腸上皮的修復(fù)和再生，并誘導(dǎo)干細(xì)胞向分泌細(xì)胞譜系傾向分化。結(jié)腸類器官水平也同樣證實(shí)結(jié)腸干細(xì)胞 Cldn-7 缺失抑制了結(jié)腸干細(xì)胞的干性，導(dǎo)致類器官的形成效率減低和凋亡增加。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)通過大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Cldn-7通過維持結(jié)腸上皮中Wnt和Notch信號(hào)通路支持Lgr5⁺干細(xì)胞的增殖、分化和類器官形成。該研究全面闡述了Cldn-7作為ISCs生態(tài)位調(diào)節(jié)成分的新作用，為Cldn-7在維持ISCs功能和結(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)中的作用提供了新的見解。闡明Cldn-7在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控作用，可望為潰瘍性結(jié)腸炎治療策略提供新的靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

丁磊教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸腫瘤外科主任，教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作培養(yǎng)導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院臨床腫瘤教研室主任，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才“學(xué)科骨干”，北京世紀(jì)壇醫(yī)院領(lǐng)軍人才，美國東卡大學(xué)布羅迪醫(yī)學(xué)院博士后，長期從事各種消化道腫瘤的診斷和治療，尤其對(duì)于胃腸道腫瘤的規(guī)范化診療有較為系統(tǒng)的研究；基礎(chǔ)領(lǐng)域一直致力于探討緊密連接蛋白Cldn-7在腸道炎癥及結(jié)直腸腫瘤中的作用，先后構(gòu)建了多種Cldn-7基因敲除小鼠動(dòng)物模型，在《Gastroenterology》、《Cell Death Dis》、《Oncoimmunology》、《Cell Mol Gastroenterol Hepatol》、《J Transl Med》、《World J Gastroenterol》、《Eur J Med Res》、《World J Surg Oncol》等期刊發(fā)表論文50余篇，主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等多項(xiàng)國家級(jí)、省部級(jí)課題。