健康科普
化學治療與免疫治療*聯(lián)姻：臨床腫瘤治療新策略
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[摘要] 目的：對臨床腫瘤治療新策略—化學治療和免疫治療聯(lián)合應用的最新研究進展加以綜述。方法：借助于Pubmed、Highwire等數(shù)據(jù)庫對2000年后化學治療和免疫治療相結合的治療策略和方法進行搜索，并對聯(lián)合治療原則、方法、機制和優(yōu)勢進行歸納和總結。結果：化療藥物按一定原則可以與免疫治療聯(lián)合使用，作用機制主要為通過對T細胞免疫系統(tǒng)和腫瘤內(nèi)細胞因子網(wǎng)絡的調(diào)控，達到比單獨進行化療或免疫治療更好的治療效果。結論：化療藥物可以與免疫治療聯(lián)合使用，具有減少毒副作用，抑制癌癥復發(fā)和轉移，降低耐藥性等優(yōu)勢。 [中圖分類號] [文獻標識碼] A [文章編號] 1671-2838(2009)-00-0000-00 The marriage of chemotherapy and immunotherapy: novel strategy of clinical cancer therapy. 1作者簡介：顧紅燕，1978，女，漢族，藥理學博士，見習藥師。 電話：010-63926353 Email：ghyhappy@gmail.com 化療（chemotherapy）是癌癥臨床治療的經(jīng)典方法之一，但是，臨床使用的化療藥物大多為細胞毒類化合物，主要以殺滅細胞為目標，一方面，具有選擇性差和毒性強等缺點，另一方面，腫瘤細胞對藥物耐受性也是影響化療療效的主要因素之一。免疫治療（immunotherapy）作為新型的治療手段，具有長效和低毒等優(yōu)點，具體可分為細胞因子治療、抗體治療、腫瘤疫苗（vaccine）治療、過繼性T細胞免疫治療和以樹突狀細胞為基礎的免疫治療等。目前免疫治療越來越多地被用于腫瘤治療，然而癌癥患者機體內(nèi)免疫抑制系統(tǒng)存在嚴重影響了免疫治療在臨床的推廣，如腫瘤抗原呈遞缺陷、死亡配體或絲氨酸蛋白酶抑制素（serpins）表達等逃逸機制干預、癌細胞自身分泌的免疫抑制因子如血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素E以及腫瘤抗原在各類癌癥中的突變、隱匿和缺失等都降低了免疫治療的療效[1]。最新研究表明，化療和免疫治療聯(lián)合使用不僅有助于恢復機體免疫應激能力，有效提高免疫治療療效，還可以減少化學治療的毒性反應，克服耐藥性發(fā)生。在醫(yī)藥領域，越來越多的學者逐漸認可此種新型的聯(lián)合治療策略。本文就目前化療和免疫治療聯(lián)合應用的最新研究進展加以綜述。 傳統(tǒng)理論認為，由化療導致的全身性免疫抑制作用是影響免疫治療療效的主要原因，故不主張將兩者合用。然而，最新研究結果顯示，兩種治療方法按照一定的原則可以達到較為滿意的抗腫瘤治療效果。 1.1給藥順序與療效的關系 若優(yōu)先給予化療藥物，后進行免疫治療，則顯現(xiàn)出良好的治療效果，這是目前聯(lián)合應用中主要采取的治療順序。預先給予化療藥物，有助于細胞毒類化療藥浸潤入瘤塊，激活免疫系統(tǒng)，有效縮小瘤體積，延長癌癥患者生存時間，從而產(chǎn)生較為理想的聯(lián)合應用效果[2]。腫瘤壞死因子超家族成員CD40配體缺失會導致耐藥性的發(fā)生，F(xiàn)GK45為抗CD40抗體，荷瘤小鼠采用如下3種方式處理：腹腔單獨注射吉西他濱(gemcitabine) (1)、先用FGK45后給予吉西他濱(2)和先給予吉西他濱后給予FGK145 (3)，結果表明，相對于單獨使用吉西他濱組小鼠，接受第2種方法處理的受試小鼠瘤塊生長呈增長趨勢，小鼠存活率與(1)組相比無顯著差別，而接受第3種方式處理的小鼠瘤塊則呈現(xiàn)極顯著的生長抑制作用，小鼠存活率由40%增至80% [3]。 1.2選用多靶點的化療藥物 研究表明，選擇多靶點的化療藥物有助于提高免疫治療療效。臨床II期試驗研究表明，對45位患有轉移性腎細胞癌（Renal cell carcinoma，RCC)患者給予如下治療方案，第1天注射450萬單位白介素2（IL-2），1.2g/m2吉西他濱和25 mg/m2長春瑞濱，第4天再次注射相同單位的IL-2，每14天循環(huán)一次，有效率可達40%，中位存活期達到24個月，而單獨使用IL-2有效率僅為10%~23%[4]。 1.3降低化療藥物劑量 降低化療藥物的使用劑量，有助于改變腫瘤微環(huán)境，增強腫瘤免疫治療的效果。研究顯示，接種有小鼠3LL肺癌小鼠腹腔注射低劑量紫杉醇(2mg/kg)可以影響癌癥病灶中的細胞因子，改變腫瘤微環(huán)境，而對骨髓細胞和軸突細胞（dendritic cells, DCs）的生長僅有微弱的毒性作用。因此，低劑量的紫杉醇與瘤內(nèi)注射的DCs疫苗合用后，削弱了腫瘤細胞對軸突細胞的分化抑制作用，促進CD4+和CD8+在腫瘤細胞中的浸潤，增加腫瘤特異性IFN-γ產(chǎn)物，極顯著抑制腫瘤生長[5]。 化療和免疫治療聯(lián)合應用已經(jīng)在各類實體瘤研究中獲得了重大的研究進展。在筆者統(tǒng)計的八項試驗研究中(表1)，75%試驗首先給予化療藥物，次日或隔日給予免疫治療，目的是希望通過化療藥物直接細胞毒作用縮小瘤塊，再給予特異性的免疫制劑，從而增強免疫治療的作用，提高治療效果。化療和免疫治療也可以同時進行，有利于降低毒性反應的發(fā)生。M. Guida等人研究IL-2在腎細胞癌中的治療時，為了降低IL-2的毒性，首先與干擾素等其他免疫生物制劑合用，結果發(fā)現(xiàn)療效無差異而毒性增加，而將IL-2降低劑量與化療藥物吉西他濱、長春瑞濱合用后，IL-2毒性降低，藥效出現(xiàn)協(xié)同作用[4]。除了用于治療外，免疫制劑也可以作為預防給藥與化療藥物合用，顯著延長生命存活率[6]。 如表1所示，研究表明，相對于化療或免疫治療單獨使用組，化療與免疫治療聯(lián)合使用的機制為調(diào)節(jié)CD4+和CD8+T細胞介導的免疫效應，影響腫瘤內(nèi)細胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-a，轉化生長因子-β等）網(wǎng)絡，抑制CD4+/CD25+調(diào)節(jié)性T細胞，從而顯著抑制腫瘤生長，延長生命。聯(lián)合治療還可以維持機體內(nèi)抗腫瘤記憶，Choik等人研究發(fā)現(xiàn)[7]，聯(lián)合治療組荷瘤小鼠停止治療后再次接種同種瘤細胞(2×105個/只)，結果表明，二次接種后一個月內(nèi)未見瘤塊形成，瘤細胞呈逐漸消退趨勢。相似的結果也可以在Tong等人研究的結腸癌和黑色素瘤小鼠模型中得到[8]。 某些化療藥物本身具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，與免疫治療聯(lián)合使用后發(fā)揮免疫增強作用。對305位結腸癌患者單獨使用5-氟尿嘧啶[9]后顯示，細胞毒T細胞在腫瘤細胞中大量浸潤，促進了結腸癌患者的存活。環(huán)磷酰胺[10]通過誘導細胞因子表達，維持B細胞和T細胞增殖平衡，促進淋巴細胞向特異性腫瘤組織浸潤，抑制調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)。多西紫杉醇[11]調(diào)節(jié)正常小鼠的CD4+, CD8+、CD19+T細胞和自然殺傷細胞（NK），增加CD8+與CD3+的交叉連接作用，因此，多西紫杉醇與卡介苗合用在減少瘤負荷方面所產(chǎn)生的療效優(yōu)于任何一種藥物單用。 4.1增強免疫治療療效 單獨使用免疫治療，臨床抗腫瘤治愈率僅為5%~10%[12]。最新研究表明，化療藥物和免疫治療聯(lián)合使用有助于增強腫瘤免疫治療的療效[7] [13] [14]。 4.2抑制癌癥轉移灶生長 研究表明，聯(lián)合應用對癌癥轉移灶的生長具有顯著抑制作用， 化療藥物可以有效促進機體免疫性抗腫瘤活性，進而對轉移灶產(chǎn)生較強的生長抑制作用[8, 15] [16]。 4.3避免免疫耐受發(fā)生 Tregs細胞和非成熟髓樣細胞的增殖和局部積聚，抑制了腫瘤抗原呈遞至T淋巴細胞，最終導致腫瘤細胞免疫耐受性的發(fā)生。最新研究表明，基于某些化療藥物的免疫刺激能力，結合化療和免疫治療的策略可以有效克服腫瘤免疫耐受性的發(fā)生[6, 17]。 4.4對晚期癌癥治療效果好 化療和免疫治療聯(lián)合使用對晚期癌癥的治療效果明顯優(yōu)于單獨化療藥物治療。如以DCs為基礎的免疫治療和吉西他濱合用對晚期胰腺癌模型小鼠具有較好的療效[6]。更多的關于化療與免疫聯(lián)合應用在晚期癌癥治療中的研究仍在進行中。 5 結 語 當前，標準的一線治療方案如化療或放射性治療并沒有考慮到通過誘導自然免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤。隨著科學技術的不斷發(fā)展和科學理念的日新月異，越來越多的研究者意識到腫瘤微環(huán)境在癌癥治療中的重要地位，由此逐漸形成了最新的腫瘤治療策略[18]：首先使用化療藥物誘導腫瘤細胞瀕臨死亡，呈遞并釋放信號以刺激或侵入臨近的淋巴細胞，再通過使用特異性單抗和其他免疫調(diào)節(jié)劑激活及促進DCs成熟，共同刺激T細胞活性及其他淋巴細胞，進而選擇性地殺傷腫瘤細胞。化療和免疫治療的聯(lián)合應用突破了傳統(tǒng)的癌癥治療方法，為當前抗腫瘤治療提供了新的思路和方法，為有效地治愈腫瘤提供了新的路徑。 |
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（其他作者：孫路路，姚春芳；薦稿：奚寶晨） |
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作 者 受試對象 治 療 結 果 機 制 Nowak AK, et al [3] AB1-HA間皮瘤小鼠 d1 GEM(120μg/g, q3d×4); d3 FGK45(iv, 100g, 3次/6天)。 與單獨治療組相比，聯(lián)合治療組腫瘤生長顯著抑制。 Zhong H, et al [5] 3LL肺癌小鼠 d1 TAX (ip, 2mg/kg); d3, 5 DCs (it, 2×106/只)。 與單獨治療組相比，聯(lián)合治療組腫瘤生長顯著抑制。 增加腫瘤特異性IFN-γ產(chǎn)物，促進CD4+和CD8+在腫瘤細胞中的浸潤;調(diào)節(jié)瘤內(nèi)細胞因子表達。 Yu B, et al [13] DA3乳腺癌 小鼠 0h, TAX (7.5mg/kg); 12~24h, DXM (24~ 60 mg); 32~36h, DCs (it, 3×106 /只); 間隔6~7天后循環(huán)給藥。 與單獨治療組相比，聯(lián)合治療組存活期延長近一倍，瘤塊縮小近三倍。 聯(lián)合用藥組誘導了腫瘤抗原專一性CD4+和CD8+ T細胞作用。 Choik GS, et al [7] MCA102纖維肉瘤小鼠 d1, 3, 5 TAX (ip, 5mg/kg); d2, 4, 6 DCs (it, 2×106/只)。 與單獨治療組相比，聯(lián)合治療組腫瘤生長顯著抑制。 相對于單獨用藥組，聯(lián)合使用后可以維持受試動物抗腫瘤的記憶。 Tong Y, et al [8] CT26.CL25結腸癌小鼠 d1, 4 CTX (ip, 150mg/ kg); d2, 3, 4, 8 DCs (it, 1×106/只)。 與單獨治療組相比，聯(lián)合治療組顯著抑制腫瘤生長,聯(lián)合組小鼠存活率為100%。 相對于單獨用藥組，聯(lián)合使用后可以維持受試動物抗腫瘤的記憶。 B16黑色素瘤 小鼠 d1~3 ADM (ip, 3mg/kg); d2~4, 8 DCs (it,1×106/只)。 Baue C, et a [6] Panc02胰腺癌小鼠 d1, 2, 4, 5 DCs (sc, 3×105/只); d3, 6 GEM (50mg/kg); 持續(xù)五周。 與增加模型組相比，聯(lián)合治療組極顯著延長荷瘤小鼠存活。 機制未明。 Guida M, et al [4] 腎細胞癌患者 d1,IL-2 (sc, 450萬IU),GEM (1.2g /m2) , NVB (25 mg/m2); d4, IL-2 (450萬IU); 14天循環(huán)一次治療。 與單獨治療組相比，聯(lián)合治療組完全緩解—6.6%;部分緩解--33.3%;穩(wěn)定--29%;進展-31%。 降低IL-2使用劑量，減少IL-2毒性。 Laheru D, et al [15] 晚期胰腺癌患者 d1 CTX (iv,250mg/m2); d2 CG8020/CG2505 (id, 5×108/人); 21天后循環(huán)一次治療。 生存時間較未用化療組延長近兩倍(2.3月 vs 4.3月)。 抑制CD4+/CD25+調(diào)節(jié)性T cells，增強抗腫瘤免疫性。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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NVB:長春瑞濱；ADM:阿霉素；TAX;紫杉醇；GEM:吉西他濱；DXM:地塞米松；異源性粒性-巨噬細胞集落刺激因子CG8020/CG250；iv:靜脈注射；ip:腹腔注射；it:瘤內(nèi)注射；id:皮內(nèi)注射。 |
