乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在過去的幾十年里，乳腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升，而死亡率則呈現(xiàn)下降趨勢，這得益于對乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和有效的治療。目前對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，主要是以內(nèi)科治療為主的綜合治療。內(nèi)科治療包括化療，內(nèi)分泌治療，靶向藥物治療，雙膦酸鹽治療及新興的細(xì)胞免疫治療。治療的主要目的是緩解癥狀，延長生存期，改善生活質(zhì)量。

雖然在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中細(xì)胞毒藥物和靶向治療藥物的發(fā)展已經(jīng)突飛猛進(jìn)，但仍有部分腫瘤細(xì)胞成為“頑固份子”，不能被傳統(tǒng)的治療藥物和手段清除，造成了腫瘤治療的“瓶頸”，因此，一種不同于傳統(tǒng)藥物作用機(jī)制的治療方法呼之欲出。隨著對乳腺癌研究的深入和生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的發(fā)展，生物免疫治療已經(jīng)成為新的治療手段，因其獨(dú)特的作用方式和機(jī)制，有望攻克乳腺癌治療的難關(guān)。其中化療聯(lián)合免疫治療的新模式成為轉(zhuǎn)移性乳腺治療的新希望。

乳腺癌免疫治療進(jìn)展

腫瘤免疫治療的目的是通過激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。腫瘤免疫治療的方法種類繁多，主要包括抗體治療（如曲妥珠單抗）、腫瘤疫苗（如DC疫苗）、免疫過繼細(xì)胞治療（如CIK細(xì)胞）和細(xì)胞因子治療（如白介素、干擾素和腫瘤壞死因子等）。

歷經(jīng)近40載，目前DC疫苗是研究最活躍，應(yīng)用最廣泛的腫瘤疫苗。目前已開展近300項(xiàng)DC腫瘤疫苗的相關(guān)試驗(yàn)。2010年4月29日，美國FDA批準(zhǔn)了一種被稱為Provenge的抗前列腺癌的DC疫苗，由丹德里昂公司(Dendreon)生產(chǎn)，適用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。標(biāo)志著免疫治療開啟了抗腫瘤治療的新紀(jì)元。

重組人腺相關(guān)病毒（Adeno-association Virus，AAV）感染DC基因免疫治療（簡稱AAV-DC基因免疫治療），經(jīng)此技術(shù)獲得的DC可刺激產(chǎn)生具有強(qiáng)大殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），對攜帶靶抗原（如CEA,HER-2等）的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的殺傷作用。臨床研究顯示，效果較好，臨床獲益率達(dá)到60%以上，無明顯不良反應(yīng)，安全性良好。

目前在乳腺癌治療領(lǐng)域，截止到今年3月份，在美國NCI（National Cancer Institute）注冊的腫瘤疫苗治療早期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的試驗(yàn)研究共計36項(xiàng)，大多數(shù)為II期臨床研究。目前缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果報道，尚無治療乳腺癌的DC疫苗被批準(zhǔn)上市。

“化療+免疫”治療模式的優(yōu)勢

早在上世紀(jì)70年代，美國M.D. Anderson癌癥中心開始了“化療+免疫”模式治療乳腺癌的初步研究，為化療聯(lián)合免疫治療的模式用于乳腺癌的治療奠定了基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)認(rèn)為化療主要通過細(xì)胞毒作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而免疫治療主要通過調(diào)動機(jī)體免疫系統(tǒng)達(dá)到抑制腫瘤生長和長期控制腫瘤的目的。由于化療存在免疫抑制作用，因此化療聯(lián)合免疫治療的模式曾經(jīng)受到質(zhì)疑。但是，隨著研究的深入，越來越多的數(shù)據(jù)顯示化療和免疫治療存在協(xié)同作用。

化療藥物可以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)。首先，化療可以導(dǎo)致腫瘤的凋亡，大量腫瘤抗原的釋放，這些可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，通過T細(xì)胞免疫效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。其次，化療可以去除部分免疫抑制活性細(xì)胞，如髓樣來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，化療通過細(xì)胞毒作用抑制這些細(xì)胞，可以改善機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)。再者，部分研究顯示，化療特別是清髓性化療能夠清除體內(nèi)的淋巴細(xì)胞，之后再進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植可增加過繼免疫治療的療效。

免疫治療因?yàn)樽饔脵C(jī)制與化療及靶向藥物不同，可以進(jìn)一步清除化療和靶向治療后出現(xiàn)耐藥的腫瘤細(xì)胞。體外研究，負(fù)載HER-2的腫瘤疫苗與拉帕替尼聯(lián)合使用可顯著提高抗乳腺腫瘤效果。在其它惡性腫瘤研究中，也得到類似的效果。體內(nèi)、外研究均顯示CIK細(xì)胞的過繼免疫治療與化療聯(lián)合使用于對化療耐藥的肺腺癌細(xì)胞系，抗腫瘤活性明顯增強(qiáng)。

在我研究中心，開展了DC-CIK與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，共計入組患者200余例，與單純化療相比，DC-CIK聯(lián)合化療能顯著延長PFS（10.2月 vs 5.1月，P<0.001）和OS（33.1月 vs 19.4月，P=0.001）。且DC-CIK治療毒副反應(yīng)小，無明顯劑量限制性毒性。

另外，“化療+免疫”治療模式并不局限于全身治療，免疫治療也可通過局部注射用于惡性漿膜腔積液的治療。惡性漿膜腔積液主要包括惡性胸腔積液，惡性細(xì)胞積液和惡性腹腔積液，通常病情發(fā)展迅速，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。已經(jīng)證實(shí)一些生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，如白介素-2，干擾素，腫瘤壞死因子等，用于漿膜腔的注射既能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，又可使?jié){膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥粘連而使?jié){膜腔閉塞，且對機(jī)體刺激輕微，因此常單獨(dú)或與化療聯(lián)合用于惡性漿膜腔積液的治療。我研究中

心通過局部注射DC-CIK的方法治療難治性惡性漿膜腔積液收到了良好的效果，有效率54%(14/26),獲益率(CR+PR+SD)81%,有效及穩(wěn)定患者的中位緩解時間為20周(4～45周),治療中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

總之，免疫治療是乳腺癌特別是已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的難治性乳腺癌的新希望。“化療+免疫”治療模式的療效已經(jīng)得到初步證實(shí)。