編者按：

藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》（以下簡稱《通報(bào)》）公開發(fā)布以來，對推動(dòng)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。

本期通報(bào)品種為吡格列酮。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品的使用可能與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)輕度升高相關(guān)，國外藥品管理部門對該品種進(jìn)行了評(píng)估并采取了適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施。我國藥品監(jiān)管部門也在一直關(guān)注吡格列酮的安全性問題，并開展了評(píng)估工作。為使廣大醫(yī)務(wù)人員患者了解吡格列酮的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，以進(jìn)一步規(guī)范吡格列酮的臨床應(yīng)用，降低其使用風(fēng)險(xiǎn)，保障公眾用藥安全。

關(guān)注吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)

吡格列酮為2型糖尿病治療藥物，由于臨床前和上市后研究發(fā)現(xiàn)該藥可能增加罹患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)外藥品管理機(jī)構(gòu)先后開展了對吡格列酮的安全性評(píng)估，并采取了相關(guān)監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡用藥利弊，指導(dǎo)臨床合理用藥，特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)。

一、產(chǎn)品的基本情況

吡格列酮為噻唑烷二酮類2型糖尿病治療藥，可減少胰島素抵抗性，抑制肝臟葡萄糖生成，提高外周組織的葡萄糖利用，從而降低血糖。

吡格列酮的原研企業(yè)為五天藥品有限公司,該藥品于1999年首先在美國和日本上市，2000年通過集中審批程序在歐盟獲準(zhǔn)上市，目前該藥品已在全球100余個(gè)國家銷售和使用。我國于2004年首次批準(zhǔn)吡格列酮進(jìn)口，目前有包括天津武田藥品有限公司在內(nèi)的國內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)20余家，產(chǎn)品包括片劑、膠囊劑、復(fù)方制劑（與二甲雙胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。

國內(nèi)批準(zhǔn)的同類藥物還有羅格列酮（商品名：文迪雅、愛能等），該藥因存在嚴(yán)重心血管安全性問題，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局已于2010年9月發(fā)布了嚴(yán)格限制羅格列酮使用的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。

二、國外有關(guān)膀胱癌的研究、評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)管理

因?yàn)榕R床前動(dòng)物試驗(yàn)和上市后臨床研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，武田藥品有限公司根據(jù)美國藥品監(jiān)督管理部門的要求開展了一項(xiàng)長達(dá)十年的流行病學(xué)研究。該項(xiàng)研究采集了美國凱澤永久健康研究中心北加州糖尿病登記處自1997-2002年間19萬糖尿病患者的數(shù)據(jù)。對這些數(shù)據(jù)的中期分析結(jié)果顯示，吡格列酮的使用與膀胱癌的發(fā)生沒有顯著相關(guān)性（HR=1.2，95%CI 0.9-1.5），然而隨著使用時(shí)間的延長和累積劑量的增加，罹患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（暴露時(shí)間大于24個(gè)月，HR=1.5, 95%CI 1.1-2.0；累積劑量大于28克，HR=1.5，95%CI 1.1–2.2）。根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果，美國食品藥品管理局于2010年9月發(fā)布了警示信息，并統(tǒng)一修訂了吡格列酮說明書，增加對膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步提示。

法國衛(wèi)生部門也組織開展了一項(xiàng)有關(guān)吡格列酮和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究。該項(xiàng)研究采集了法國國民健康保障體系和醫(yī)療信息系統(tǒng)自2006-2009年間約150萬名糖尿病患者的數(shù)據(jù)。研究顯示，使用吡格列酮和膀胱癌的發(fā)生之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性（HR=1.22，95%CI 1.05-1.43），對于吡格列酮累積劑量較大以及長期使用的患者，膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。在評(píng)估了此項(xiàng)研究以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)后，2011年6月法國宣布暫停使用含吡格列酮的藥物。

鑒于已公布的流行病學(xué)研究結(jié)果以及法國采取的措施，歐洲藥品管理局在歐盟范圍內(nèi)開展了針對吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工作。經(jīng)過多次專家會(huì)討論，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)得出結(jié)論，認(rèn)為不同來源的證據(jù)顯示吡格列酮可能輕度增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是長期、高累積劑量的治療，并決定修訂產(chǎn)品說明書，將膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出現(xiàn)未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同時(shí)決定采取其他一些措施將吡格列酮升高的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)降至可接受的水平。

三、國內(nèi)外上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)

截至2011年8月底，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中共檢索到吡格列酮病例報(bào)告573例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)720例次，主要不良反應(yīng)為水腫（以下肢水腫常見）、頭疼、頭暈、惡心、皮疹、低血糖反應(yīng)等。嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為：心衰、嚴(yán)重肝功能異常、低血糖昏迷等，未見膀胱癌病例報(bào)告。

截至2011年7月底，世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中共收到吡格列酮病例報(bào)告6700余份，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為：水腫（全身性水腫、末稍水腫）、體重增加、心力衰竭、血糖異常、呼吸困難、肝功能異常、頭暈、頭痛等。其中明確為膀胱癌或膀胱乳頭瘤的病例64例次，占所有病例報(bào)告的0.95%。

截至2011年3月，武田公司全球范圍內(nèi)共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美國2010年9月發(fā)布警示信息后收到的，這42例中有27例來自美國和加拿大。

四、建議

流行病學(xué)研究提示，吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，長期使用風(fēng)險(xiǎn)增加。鑒于吡格列酮流行病學(xué)研究提示的結(jié)果，醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)該對吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行關(guān)注，采取適當(dāng)措施防范吡格列酮可能帶來的疾患，主動(dòng)報(bào)告藥品的不良反應(yīng)。

目前，藥品監(jiān)管部門正在與生產(chǎn)企業(yè)共同研究說明書更新事宜，在此期間，我們向廣大醫(yī)務(wù)人員和患者提出以下建議：

1．膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用吡格列酮；

2．在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮；

3．使用吡格列酮治療，尤其是長期或高劑量治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行檢查；

4．如患者在使用吡格列酮過程中如出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應(yīng)立即就診；