肝臟是藥物在體內(nèi)最主要代謝場所，這不僅因為肝臟含有其他器官難以比擬的最豐富的藥酶系統(tǒng)，絕大多數(shù)藥物在肝臟經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而被清除；而且從許多途徑攝入的藥物均需經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)。肝臟一方面具有解毒功能（detoxification），能將有毒物質(zhì)代謝為無毒物質(zhì)，另一方面也會使若干無毒的母體藥物經(jīng)肝臟代謝后，成為有毒的反應(yīng)性中間代謝產(chǎn)物(簡稱:反應(yīng)性代謝物)，為增毒作用(toxicatiom) 并使肝臟首先受損。藥物所致的肝病，可能是因為藥物本身具有肝毒性，也可能是因為肝臟增毒作用的結(jié)果。

一、西藥藥源性肝損傷

藥物在肝臟的代謝途徑：藥物在肝臟的代謝可分為兩個階段。第一階段被稱為“I相反應(yīng)”(phase I reaction)。是通過生物轉(zhuǎn)化(或稱：生物激活) 的氧化、還原和水解反應(yīng)，給藥物母體分子引入某種極性基團，如羥基、羧基、氨基或巰基等，改變藥物的結(jié)構(gòu)，從而增加母體分子的極性或水溶性，使脂溶性藥物成為水溶性化合物。該水溶性化合物即為II相反應(yīng)藥酶作用的合適底物。第二階段被稱為“II相反應(yīng)”(phase II reaction)。是使第I相中形成的代謝產(chǎn)物與極性配體(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在轉(zhuǎn)移酶類作用下形成共價結(jié)合，此過程進一步增加藥物或其代謝物的水溶性，使其從尿或膽汁排出，并限制了腸道內(nèi)的吸收。藥物在I相與II相反應(yīng)代謝過程中生成反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，?？梢?span id="csnroty" class="Key_Box" onmouseover="pop_upLayerByUrl_Load(this,'/PartialView/_BaseDisease/_AjaxGet/654164')" onmouseout="pop_upLayerByUrl_Hide(this)">肝損害。在正常情況下，反應(yīng)性代謝物的生成速率與清除速率處于動態(tài)平衡狀態(tài)，如果生成速率增加或清除速率減慢，則可在肝內(nèi)蓄積，達一定程度時，即引起肝損害。

反應(yīng)性代謝物及其致肝損害作用有兩種，反應(yīng)性代謝物可引起肝損害，即親電子物質(zhì)及自由基。親電子物質(zhì)：是指具有捕獲電子或容納額外電子的一類化合物，在多數(shù)情況下，是依賴P450氧化生成的代謝物。其中最重要者為環(huán)氧化物(epoxideintermediates)，例如芳香族化合物在氧化過程中可生成環(huán)氧化物，黃曲霉毒素B1在P450催化下也生成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物在環(huán)氧化物水解酶催化下水解為二醇，或在還原型谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSH-S）催化下與還原型谷胱甘肽（GSH）結(jié)合形成結(jié)合物，自膽汁、尿中排泄。當水解或結(jié)合功能缺陷時，環(huán)氧化物可在肝內(nèi)蓄積，與肝細胞內(nèi)大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸)共價結(jié)合，導致下列病理改變：① 鈣轉(zhuǎn)運障礙：位于細胞漿膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(Ca+ transport system) 含有半胱氨酸疏基基團，親電子物質(zhì)與該-SH基團結(jié)合，導致鈣離子轉(zhuǎn)運障礙，肝細胞壞死凋亡。②DNA 突變：細胞核內(nèi)的DNA 也是親電子物質(zhì)的靶分子，如與其共價連接，可引起DNA 突變。例如黃曲霉素B1的環(huán)氧化物與DNA 的N一7位置上的鳥嘌呤殘基結(jié)合，可誘發(fā)肝癌。③ 新抗原生成：親電子物質(zhì)與巨分子物質(zhì)共價連接所形成的巨分子復合物，形成新抗原，可誘發(fā)自身免疫性肝損害。自由基（free radical）是指含有未配對（ 奇數(shù)）電子的分子、原子或原子基團。自由基的連鎖反應(yīng)，稱為氧化應(yīng)激反應(yīng)（oxidative stress reaction) ：可引起許多大分子物質(zhì)的過氧化損傷。例如：脂質(zhì)過氧化可引起膜損傷：蛋白質(zhì)（酶）氧化可引起鈣轉(zhuǎn)運障礙，氨基酸氧化可引起GSH耗竭，核酸氧化可引起DNA突變，糖氧化（免疫系統(tǒng)）可誘發(fā)免疫反應(yīng)。

藥源性肝損害的免疫機制，一些藥物的肝損害僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，被認為是機體的特異性反應(yīng)?，F(xiàn)己知與免疫機制有關(guān)。藥物代謝產(chǎn)物作為半抗原，與體內(nèi)大分子載體（如蛋白質(zhì)、多肽及多糖等）發(fā)生不可逆性結(jié)合，形成共價結(jié)合的全抗原，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，并致敏機體，發(fā)生免疫性肝損害。免疫介導性肝損害的典型例子是氟烷類麻醉劑。氟烷在肝藥酶的作用下產(chǎn)生的代謝物是三氟乙酰氯化物。后者與肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含賴氨酸殘基的E一氨基多肽結(jié)合，形成新的抗原，從而激起免疫反應(yīng)。從氟烷性肝病患者血清中分離到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用，造成免疫性肝細胞損傷。

藥物性膽汁淤積，肝內(nèi)膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常流入膽管而引起的一系列病理和臨床表現(xiàn)。膽汁主要在肝細胞形成，排入毛細膽管，再進入葉間膽管、膽管、總膽管。藥物所致的瘀膽主要發(fā)生在肝細胞水平的膽汁流障礙，肝細胞是一種高度極化的上皮細胞，它的基側(cè)膜面向肝竇，頂端膜形成毛細膽管腔，在基側(cè)膜面與毛細膽管膜交界處有一種特殊裝置，稱為緊密連接，將細胞旁間隙封閉，使毛細膽管與肝竇隔開，阻止膽汁流入血流。肝細胞水平膽汁形成的過程包括：① 將血液內(nèi)的膽汁酸、膽紅素、卵磷酯等有機物質(zhì)從肝竇進入肝細胞&。② 以上物質(zhì)在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。③ 膽汁通過毛細膽管排出。這些步驟的障礙，可造成肝內(nèi)瘀膽，膽汁流形成的過程與肝細胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運體（transporter）、肝竇Na﹢-K﹢-ATP酶、肝竇的膜流通性和毛細膽管轉(zhuǎn)動體的正常功能有關(guān)。某些藥物及其代謝產(chǎn)物可作用于上述環(huán)節(jié)，導致膽汁流障礙。如雌激素引起的藥物性肝內(nèi)膽汁淤積，主要作用于毛細膽管的轉(zhuǎn)運體，臨床上主要表現(xiàn)于單純瘀膽（毛膽管性）。氯丙嗦引起的瘀膽型肝炎主要作用于肝竇的轉(zhuǎn)運體、Na﹢-K﹢-ATP和膜的流通性，臨床上主要表現(xiàn)為瘀膽伴有肝細胞損傷和炎癥（肝毛膽管性） 。常見的引起膽汁淤積的藥物有：雌激素、類固醇17α取代物、酚噻嗪、口服降糖藥、抗甲狀腺藥物、紅霉素等。^[1]

藥源性肝損害的臨床分型: 參照醫(yī)學科學國際組織委員會(C IOMS) 分型標準分為3型: ALT 升高> 2 倍或R ≥5[ R: ALT超過正常值的倍數(shù)/ 堿性磷酸酶( ALP)超過正常值的倍數(shù)] 為肝細胞損傷型；ALP 升高> 2倍和R≤2為膽汁淤積型； ALT、ALP升高> 2倍和2< R< 5為混合型。急性肝損害: 酶活性升高持續(xù)不超過3個月；慢性肝損害: 酶活性升高持續(xù)超過3個月。診斷標準: 藥物性肝損害的診斷標準: ① 發(fā)病前有明確的服藥史；② 用藥后肝功能檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 或膽紅素( Bil) 單項升高，而其中有一項超過正常上限的2倍；③排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨細胞病毒性肝炎，EB 病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等； ④排除心功能不全或其他原因所致肝功能損害；⑤ 原有病毒性肝病史或肝炎病毒血清學標志陽性者，用藥前無癥狀且肝功能正常。藥源性肝損害一旦診斷，立即停藥或減量，并予保肝藥物、褪黃藥物，嚴重過敏反應(yīng)予腎上腺皮質(zhì)激素治療。^[2]

二、中藥的藥源性肝損傷

由于近年來越來越多的中藥導致肝損害的報道，從而引起了人們對于中藥的副作用的關(guān)注。過去由于對中藥的不了解，很多人誤認為中藥是安全無副作用的，但內(nèi)經(jīng)中卻明確的指出中藥也是有毒性的，根據(jù)藥物毒性的大小將其分為：大毒，常毒，小毒，無毒等四類。 經(jīng)現(xiàn)代毒理研究發(fā)現(xiàn)，歷代中醫(yī)書籍中認為無毒的品種，臨床研究其中的一些化學成分也存在一定的肝毒性。所以進一步認識中藥的毒副作用，對指導我們臨床用藥非常重要。例如傳統(tǒng)的補益藥、舒肝藥、利膽藥都可引起肝損傷，最典型的當數(shù)何首烏，近年來報道因服用何首烏及其相關(guān)制劑引起的肝損害的文章很多，傳統(tǒng)中醫(yī)所認為的補肝腎、養(yǎng)血、生發(fā)的上品常常在不當或過量使用時導致肝損害。另外一些舒肝藥、利膽藥在治療肝膽疾病時經(jīng)常使用，如柴胡、黃芩、虎杖、金錢草等也有肝損害的報道，臨床不得不防。^[3]

中藥藥源性肝損害的機制：可分為變態(tài)反應(yīng)與中毒性肝損害兩類:

1　變態(tài)反應(yīng)性肝損害: 此與機體的特異反應(yīng)性有關(guān)，是藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，與肝細胞中的大分子物質(zhì)結(jié)合成半抗原—載體復合物而獲得抗原性，通過免疫反應(yīng)引起肝組織損傷。臨床特點是發(fā)病急，多在其他過敏癥狀如皮疹、胃腸不適之后出現(xiàn)。表現(xiàn)為一過性肝功異常、黃疸、肝腫大等。這類藥物如雷公藤、莽草、紫金牛、穿山甲、復方丹參注射液六神丸等。

2　中毒性肝損害: 乃藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟所致。

①對肝臟的一般性損害。這類中草藥相當多。如長期服用桑寄生、姜半夏、蒲黃等，可出現(xiàn)肝區(qū)不適、肝區(qū)疼痛、肝功部分項目異常。粘膜及創(chuàng)面(如肛腸與口腔、燒傷) 吸收過量含鞣質(zhì)的中藥，如五倍子、訶子、大黃、石榴皮等，可引起肝小葉壞死等。

②肝病性黃疸。如長期服用大黃、澤瀉，或靜脈滴注四季青注射液，可干擾膽紅素代謝而出現(xiàn)黃疸。

③中毒性肝炎(藥物性肝炎)。如超量或長期服用黃藥子、雷公藤、蒼耳子、川楝子、蓖麻子等，即可引起中毒性肝炎而出現(xiàn)黃疸、肝腫大、肝區(qū)痛等癥狀和肝功能異常。

④誘發(fā)肝癌。動物實驗表明，含有下列成分者有可能誘發(fā)肝癌: A. 含黃樟醚: 如桂皮、花椒、大茴香、小茴香、石菖蒲、土荊芥、細辛等。B. 含N -硝基類化合物: 如青木香、馬兜鈴、朱砂蓮、關(guān)木通、紫花茄、硝石等。C. 含鞣質(zhì): 如五倍子、訶子等。D. 含雙稠吡咯啶生物堿: 如農(nóng)吉利、千里光、土三七等。E. 其他: 某些動物及礦石類藥。如斑蝥、蜈蚣、雄黃、砒石、黃丹等。^[4]

如何避免肝病治療中中藥源性肝損害：辨證施治講究配伍，因人而異處方宜精，需長期用藥要注意療程中給予一定的間歇期，選方用藥避免盲從(在用藥時應(yīng)避免同時使用多種中成藥或中成藥與湯藥同時使用，如此往往不但不能提高療效，反而增加了肝損害的可能)中西合參選擇用藥：所謂中西合參，我們認為包括兩個方面: 一是了解現(xiàn)代中藥藥理、毒理指導臨床用藥。如肝病治療中常用的一些藥物，如大黃、艾葉、柴胡、川楝子、玄胡、首烏、決明子、金錢草、黃芩、龍膽草、虎杖、澤瀉等已證實皆有一定的肝毒性，我們在處方時應(yīng)注意防止同時或長期使用這些藥物。二是防止中藥和西藥同時使用帶來的副作用。由于中藥的品種繁多、成分復雜，中藥和西藥的相互作用還不明確，它們的療效是否相加不明確，但它們的副作用相加卻是可能的，我們應(yīng)避免多種中西藥同時使用，增加肝臟負擔。如在脂肪肝的治療中降脂藥與中藥同時使用就極易造成肝損害，引起繼發(fā)藥源性肝損。取長補短發(fā)揮優(yōu)勢(中醫(yī)在抗肝纖維化、保肝、退黃、提高晚期肝病患者的生存質(zhì)量等方面皆有明確的優(yōu)勢，應(yīng)進一步深入研究。) 加強監(jiān)管提高質(zhì)量。^[3]

[1] 邱雄, 唐力, 周祥慧. 藥源性肝損害185例臨床分析[J].四川醫(yī)學,2010,,31(2):207-208