隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，以作用于細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)信號蛋白分子為靶點(diǎn)的治療已進(jìn)入腫瘤的臨床治療，這一類藥物的主要特點(diǎn)是特異性高、針對性強(qiáng)、毒副作用相對較低，已逐步被國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域醫(yī)生所認(rèn)同。這類藥物目前主要包括：單抗類，小分子酪氨酸激酶抑制劑，諸如：抗血管生成制劑，及小分子多靶點(diǎn)制劑。

腫瘤血管不僅能提供腫瘤生長所需的營養(yǎng)，還是腫瘤細(xì)胞播散的途徑。以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點(diǎn)。目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長的前提，腫瘤的微血管密度（MVD）變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素。對于成人，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者。

貝伐（bevacizumab）是截至于2004年第一個進(jìn)入臨床的抗血管生成抑制劑，經(jīng)FDA批準(zhǔn)，其與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率。

用于轉(zhuǎn)移性腎癌治療的蘇尼替尼（sunitinib）和治療晚期肝癌的索拉菲尼（sorafenib）是兩種廣譜的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs)，屬于多靶點(diǎn)制劑，除了能抑制腫瘤細(xì)胞表面的多種激酶受體外，還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體。

其它的抗VEGF靶向藥物，如：PTK787、AZD2171等，不久也將會用于各類腫瘤的治療。

VEGF在大多數(shù)腫瘤早期生長階段是表達(dá)的，它能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、遷移，也是血管通透性的潛在誘導(dǎo)者。

貝伐作為二線用藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，以及作為一線用藥在轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療中，沒有顯示改善總生存率，或僅在部分病人的分層研究中生存期獲益。此外，具有抗VEGF和抗TKIs的多靶點(diǎn)制劑，像Vatalanib和Semaximib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，在III期研究中并未取得預(yù)期效果。一些臨床試驗(yàn)正在觀察腫瘤進(jìn)展時(shí)繼續(xù)使用抗VEGF治療的潛在作用。臨床前數(shù)據(jù)分析表明，抗VEGF治療后，腫瘤進(jìn)展或腫瘤復(fù)發(fā)的血管生成途徑的阻斷的重要性顯得愈加重要。最近一項(xiàng)以AZD2171單藥治療多形膠母細(xì)胞瘤的II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的患者血漿FGF2和SDF-1a水平均增高，而兩者水平的增高與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。

另外，NOTCH、血管生成素、Axon介導(dǎo)的分子事件亦值得研究。最近，研究發(fā)現(xiàn)，NOTCH家族成員在腫瘤血管生成過程中的作用與VEGF關(guān)聯(lián)密切，這一研究受到很多人的重視。人們認(rèn)識到Axon引導(dǎo)的四個主要類別的配體和它們的受體在血管形成中起非常關(guān)鍵的作用。由此，我們認(rèn)識到，對血管和神經(jīng)形態(tài)學(xué)在各個發(fā)生階段的研究比單一關(guān)注抗血管生成的研究更為重要。

對于晚期腫瘤，患者絕對臨床獲益一般僅有2-5個月，且僅在某些實(shí)體瘤如結(jié)腸、肺癌的治療中能看到這樣的效果。其中一個較為重要的原因是，抗VEGF治療的最佳劑量和聯(lián)合治療最佳模式尚未搞清楚，為弄清這些問題，需要開展相應(yīng)地大范圍國際多中心隨機(jī)研究。另外，可預(yù)測抗VEGF治療療效的公認(rèn)生物標(biāo)記物也尚未確立。

抗血管生成機(jī)制仍有待于進(jìn)一步澄清。臨床前數(shù)據(jù)表明，單用抗VEGF抗體能抑制腫瘤血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的動員、阻斷新血管生成、推遲腫瘤進(jìn)展?？?SPAN lang=EN-US>VEGF治療也可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；Ｒ豁?xiàng)關(guān)于晚期直腸癌的研究表明，貝伐能降低50％左右的腫瘤血管密度，腫瘤血管生成的降低導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加，但也能導(dǎo)致更為成熟血管的產(chǎn)生和增加癌瘤細(xì)胞增殖。據(jù)報(bào)道，在貝伐治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，表明大量不正常腫瘤血管密度的降低可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境正常化，使瘤細(xì)胞對后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。然而，腫瘤細(xì)胞凋亡的增加是由于貝伐的直接作用還是在腫瘤某些區(qū)域血供不足而造成的降解作用仍不清楚。

同樣，抗VEGF治療對人體免疫系統(tǒng)以及基質(zhì)細(xì)胞的作用尚未完全了解。但一些臨床前數(shù)據(jù)表明了在治療中或治療后至少遷移至腫瘤部位的一些骨髓源性細(xì)胞群的潛在作用。研究表明，直腸癌患者貝伐治療后，血漿循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（CPCs）在數(shù)量上呈暫時(shí)性降低，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在AZD2171治療中斷后，出現(xiàn)CPCs增高，CPCs增高則預(yù)示膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)。CPCs亞群不僅表達(dá)VEGF受體，也表達(dá)c-KIT和PDGF受體，后兩者是抗VEGF治療作用的重要靶點(diǎn)。

（本頁責(zé)編：王占榮，MMS）