2007年2月15日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)出《關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項的通知（急件）》。該通知指出，根據(jù)頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用時產(chǎn)生的安全性不良事件信息，SFDA評價中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒。因此，要求在頭孢曲松鈉制劑說明書中增加警示語：“本品不能加入哈特曼（乳酸鈉林格注射液）以及林格（復(fù)方氯化鈉注射液）等含鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。”

　　美國FDA與羅氏制藥公司之前發(fā)出的通告說，含鈣的溶液，包括：持續(xù)輸注含鈣的溶液和含鈣的靜脈營養(yǎng)液，不應(yīng)混合或共用于病人（不論年齡大?。?，即使通過不同的靜脈通路也不可以。羅氏芬和靜脈含鈣溶液亦不能在48小時內(nèi)先后用于任何病人。目前，尚沒有頭孢曲松與口服含鈣藥物，或肌肉注射頭孢曲松與靜脈、口服含鈣藥品相互作用的資料。

　　一、頭孢曲松鈉不能與含鈣注射液混合使用

　　我國通知中的“含鈣溶液”應(yīng)專指“含鈣注射液”。應(yīng)當(dāng)明確，SFDA通知中所述及的頭孢曲松鈉配伍禁忌中的“含鈣溶液”用詞欠科學(xué)。實際上該處的“含鈣溶液”專指含鈣注射液，而并非一般含鈣口服溶液。這導(dǎo)致許多媒體與公眾誤認(rèn)為口服補充鈣劑時不能使用頭孢曲松鈉。在我國，常見的含鈣注射液，包括：氯化鈣注射液、葡萄糖酸鈣注射液、復(fù)方氯化鈉注射液（林格注射液Ringer's solution）、乳酸鈉林格注射液（哈特曼注射液Hartmann's solution）、復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液等。特別要說明的是：頭孢曲松鈉為粉針劑，必須先用注射液（包括滅菌注射用水）將其溶解，抽出后，再與無鈣注射液混勻靜滴。

　　“頭孢曲松鈉不能與鈣劑并用”指：不能直接與這些含鈣注射液混合使用，否則會發(fā)生配伍禁忌。頭孢曲松鈉不能與含鈣注射液混合后靜脈注射或靜脈滴注。這是因為頭孢曲松鈉為陰離子，極易與陽離子鈣形成不溶性沉淀，屬化學(xué)配伍禁忌。而含有“沉淀或微粒”的藥液絕對不能靜脈注射或靜脈滴注，中國藥典對此有極為嚴(yán)格的要求。因微?？勺枞?xì)血管，還可在組織中沉積并形成肉芽腫，如：發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官，則可導(dǎo)致患者死亡。頭孢曲松鈉主要由腎臟排泄（占給藥劑量的33％～67％，平均40％），其余部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄。故頭孢曲松鈉在膽汁與腎臟中濃度很高，如與鈣離子結(jié)合后，可形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀，并很快在膽管或膽囊及腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石（或泥沙）。尤其是在彼此均為高劑量或長療程時更易發(fā)生。

　　二、頭孢曲松鈉可誘發(fā)膽道結(jié)石和泌尿系統(tǒng)結(jié)石

　　由大量文獻(xiàn)報道和臨床研究可知：頭孢曲松鈉可誘發(fā)膽道結(jié)石。1988年，Schaad等首次報告注射頭孢曲松鈉誘發(fā)可逆性膽結(jié)石，并將其稱之為假結(jié)石癥（pseudolithiasis）。2004年，Bor等的前瞻性研究顯示，在年齡為1個月～17歲的38例患兒中，頭孢曲松鈉治療10天后的超聲檢查顯示，11例（28.9％）發(fā)生膽石病，3例（3.9％）發(fā)生膽囊泥沙，這些患兒有惡心、嘔吐和腹痛等癥狀，個別病例延遲至用藥后60天結(jié)石方消失。研究者認(rèn)為頭孢曲松鈉導(dǎo)致膽石病并非少見。同年，Acun等也進(jìn)行了一項前瞻性研究，該研究納入接受頭孢曲松鈉的35例患兒，劑量為100 mg/（kg·d），滴速為20～30滴/分，療程5～14天。在第4～9天，超聲檢查顯示5例膽囊和尿路沉淀物，3例膽囊結(jié)石，1例膽囊泥沙，還有1例并發(fā)膽囊結(jié)石與膀胱泥沙。所有患兒在停藥后7～19天完全緩解。

　　頭孢曲松鈉可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)結(jié)石。1990年，Cochat等首次報告注射頭孢曲松鈉可誘發(fā)可逆性腎結(jié)石癥。截止2000年，頭孢曲松鈣腎石癥個案報告已有9例，其中8例為小兒，發(fā)病后5天至3周即自動排盡。2002-2003年，Avci等進(jìn)行了前瞻性研究，該研究納入51例因感染住院的患兒，其中24例嚴(yán)重感染者接受頭孢曲松鈉100 mg/（kg·d）治療，分2次靜滴。另27例輕癥者50 mg/kg肌注，1次/日。治療前后患兒血尿素氮、肌酐以及鈣濃度均正常。超聲檢查發(fā)現(xiàn)4例（7.8％）發(fā)生腎結(jié)石癥，平均1.1歲，發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石的平均時間為7天，所有腎結(jié)石均<2 mm。治療中，未見患兒有腹痛或其他腎并發(fā)癥，也未限制液體或發(fā)生脫水。腎結(jié)石的發(fā)生與兩組患者的年齡、性別、療程以及劑量和給藥途徑無關(guān)。4例腎石癥患者中，3例平均3.3周后自動排盡，1例遲至7個月后消失。

　　近期的較大樣本前瞻性研究：2006年Biner等進(jìn)行的研究納入156例患兒，這些患兒分別接受不同天數(shù)的50 mg/kg、75 mg/kg和100 mg/kg頭孢曲松鈉治療。超聲檢查發(fā)現(xiàn)27例（17％）膽囊超聲圖異常，16例（10％）有膽結(jié)石，11例（7％）有膽囊泥沙，1例（0.6％）有尿路結(jié)石，5例（3％）有癥狀，平均16天（10～30天）消失。

　　Mohkam等在2007年報告，284例患兒應(yīng)用頭孢曲松鈉后，4例（1.4％）發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，3個月后恢復(fù)正常。更為嚴(yán)重的是Kim等于2006年報告，因使用頭孢曲松鈉而引發(fā)膽結(jié)石、同時誘發(fā)急性壞死性膽囊炎少見病例。

　　綜合現(xiàn)有資料，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈣結(jié)石癥有以下幾個特點：
　　u  結(jié)石發(fā)生快，溶解消失也快。最快出現(xiàn)是在給藥后第2天，最快消失是在用藥后第11天。
　　u  結(jié)石一般直徑較小或呈泥沙樣（sludge）。
　　u  是否發(fā)生結(jié)石決定于藥物本身的特性，且與劑量、療程相關(guān)。
　　u  結(jié)石的主要成分是頭孢曲松鈣，還有少量膽固醇和膽紅素。
　　u  有些病例膽、腎結(jié)石同時發(fā)生。
　　u  不僅小兒多發(fā)，成人也有發(fā)生。
　　u  患者常伴有膽囊炎或腎孟腎炎及其他癥狀，尤其是高膽紅素血癥。

　　頭孢曲松鈉引發(fā)的膽、腎結(jié)石病有越來越多、越來越重的趨勢，已不再是罕見的不良反應(yīng)。對此我們決不可掉以輕心，建議在使用頭孢曲松鈉期間停用一切含鈣制劑（包括口服鈣劑），以降低膽、腎結(jié)石病的發(fā)生危險。

　　頭孢曲松鈉仍可用，關(guān)鍵在于合理。頭孢曲松鈉具有廣譜、高效、長效等特點。細(xì)菌對該藥發(fā)生耐藥較其他抗生素少，適用于多種細(xì)菌感染和許多特殊人群。該藥既可靜注或滴注，也可肌注，是頭孢菌素類藥物中較優(yōu)秀的一種。在臨床中，只要有頭孢曲松鈉適應(yīng)證，還是應(yīng)該給予治療。

　　參考文獻(xiàn)

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　　3．馬愛華,陸曉和.頭孢曲松鈉的不良反應(yīng)分析.[J].抗感染藥學(xué).2006.3(3):116-120

　?。ū卷撠?zé)編：王占榮，MMS）