1．什么是生物制劑？生物制劑包括哪些種類？

　　生物制劑是指一些特殊的抗體或者機(jī)體免疫或炎癥調(diào)節(jié)分子天然抑制劑的重組產(chǎn)物。
　　治療風(fēng)濕病的生物制劑種類較多，包括抗CD4+單克隆抗體、腫瘤壞死因子拮抗劑［infliximab（英夫利昔）、etanercept（依那西普）和adalimumab（阿達(dá)木單抗）］、白介素-1拮抗劑（anakinra）、γ-干擾素、共刺激阻斷因子（abatacept）及抗CD20單抗（rituximab）等。其中，腫瘤壞死因子拮抗劑以其起效快、療效卓越、能延緩骨質(zhì)侵蝕及較少不良反應(yīng)獲得了美國(guó)藥品與食品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎及克羅恩病等的治療。

2．常用的腫瘤壞死因子拮抗劑有哪些？其用法如何？

　?。?SPAN lang=EN-US>1）英夫利昔單抗（infliximab）：商品名為Remicade（國(guó)產(chǎn)名為類克，2007年由西安楊森制藥公司研發(fā)上市）。它是腫瘤壞死因子α的人鼠嵌合的（含25％鼠蛋白和75％人蛋白）IgG1k單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型腫瘤壞死因子α，抑制腫瘤壞死因子α與受體的結(jié)合。該藥半衰期為8.0～9.5天。靜脈用藥，標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量是3mg/kg，開(kāi)始以0周、2周和第6周為負(fù)荷量治療，以后每8周1次維持治療。單獨(dú)使用該藥24小時(shí)內(nèi)，患者的疼痛、晨僵和關(guān)節(jié)腫脹等臨床癥狀減輕程度就可達(dá)60％。反復(fù)靜脈給藥可產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體，但同時(shí)用甲氨蝶呤（平均劑量為7.6mg/周）可減少抗體產(chǎn)生，因此，臨床上常規(guī)合用甲氨蝶呤。
　?。?SPAN lang=EN-US>2）依那西普（etanercept）：商品名為Enbrel（國(guó)產(chǎn)名為益賽普，2005年由上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司研發(fā)上市），于1998年11月2日第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療疼痛性關(guān)節(jié)疾病。這是一種人工合成的可溶性腫瘤壞死因子α受體融合蛋白，通過(guò)特異性地與腫瘤壞死因子α結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷腫瘤壞死因子α與細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過(guò)高的腫瘤壞死因子α，抑制由腫瘤壞死因子受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過(guò)程。它的長(zhǎng)期安全性和療效已在臨床上得到了證明。成人每次25mg皮下注射，每周2次，4～17歲的患者用量為0.4mg/kg，最大劑量每次不超過(guò)25mg，即可明顯降低血腫瘤壞死因子水平。依那西普可單用或與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎性關(guān)節(jié)炎。
　　（3）阿達(dá)木單抗（adalimumab）：商品名為Humira，由Abbott/CAT公司開(kāi)發(fā)，目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)化。2002年獲FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)一種或多種抗風(fēng)濕藥物治療療效欠佳的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。與英夫利昔單抗一樣，阿達(dá)木單抗也是抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，臨床療效也與英夫利昔單抗相當(dāng)，但不同的地方是它是一種完全人源化的重組腫瘤壞死因子α IgG1單克隆抗體，比英夫利昔單抗有較低的免疫原性，很少引起自身免疫樣綜合征。它可高親和力地結(jié)合人腫瘤壞死因子α，破壞細(xì)胞因子與受體結(jié)合，溶解表達(dá)腫瘤壞死因子α的細(xì)胞。推薦的藥物劑量是40mg，隔周1次，皮下注射，可與甲氨蝶呤等聯(lián)合使用或單獨(dú)使用，單獨(dú)使用時(shí)可每周用藥1次。

　　以上幾種藥物均比較昂貴，患者可根據(jù)療效、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)狀況來(lái)決定選用何種治療。

3．腫瘤壞死因子拮抗劑的副作用主要包括哪些？有哪些注意事項(xiàng)？

　?。?SPAN lang=EN-US>1）感染：感染是較常見(jiàn)而重要的不良反應(yīng)。使用英夫利昔和阿達(dá)木單抗的患者中報(bào)告的結(jié)核病例多于依那西普，但仍難肯定哪種制劑引起結(jié)核危險(xiǎn)性大。因此，使用使用腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)常規(guī)做抗結(jié)核菌素試驗(yàn)和拍胸片進(jìn)行篩選。另外，少數(shù)患者有誘發(fā)感染加重的危險(xiǎn)性，對(duì)于有嚴(yán)重感染或機(jī)會(huì)性感染者，包括膿毒性關(guān)節(jié)炎、急性膿腫、骨髓炎、膿毒血癥或全身真菌感染等，不應(yīng)開(kāi)始或繼續(xù)用這類藥，但感染控制后可恢復(fù)治療。使用這類藥的少數(shù)患者，乙型肝炎的癥狀和病毒血癥加重，故這類藥物不用于乙肝感染者。
　?。?SPAN lang=EN-US>2）注射部位/靜注反應(yīng)：皮下給藥的阿達(dá)木單抗和依那西普引起注射部位的反應(yīng)較多。靜脈給藥的英夫利昔引起輸注反應(yīng)少見(jiàn)，即使有，也多為輕中度。
　　（3）腫瘤：腫瘤壞死因子在數(shù)種腫瘤中起腫瘤監(jiān)視作用，抑制腫瘤壞死因子在理論上可提高腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)性，但目前無(wú)可靠證據(jù)提示這類藥物會(huì)增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤的發(fā)生率或使原有的實(shí)體瘤復(fù)發(fā)。高度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤發(fā)病率增加，與使用腫瘤壞死因子抑制劑的關(guān)系不大，而可能主要與B細(xì)胞在慢性炎癥的長(zhǎng)期刺激下發(fā)生突變有關(guān)。
　?。?SPAN lang=EN-US>4）神經(jīng)系疾?。簝H有脫髓鞘樣綜合征、視神經(jīng)炎、橫斷性脊髓炎、多發(fā)性硬化及帕金森病的個(gè)案報(bào)道。有脫髓鞘病或視神經(jīng)炎的患者不應(yīng)接受腫瘤壞死因子抑制劑治療。
　?。?SPAN lang=EN-US>5）充血性心力衰竭：大劑量英夫利昔似乎與充血性心衰和死亡相對(duì)危險(xiǎn)高有關(guān)，尤其在心功能很差的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中。因此建議腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)盡量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。
　　（6）其他：個(gè)別病例有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、過(guò)敏、心包積液、皮膚、全身性血管炎及自身免疫樣綜合征等。有些婦女在用這類藥物過(guò)程中妊娠，但她們?cè)谡７置?、流產(chǎn)和終止妊娠率方面與正常人群無(wú)差別，為以防萬(wàn)一，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)停用這類藥物。

　?。ū卷?yè)責(zé)編：王占榮//MMS）