摘要
　　新型冠狀血管內(nèi)生物可吸收支架是未來支架的發(fā)展方向，是目前冠心病介入治療最前沿的課題。本文就冠脈內(nèi)生物可吸收支架的研究進(jìn)展予以概述。

　　前言
　　自從1976年德國醫(yī)生安德里亞·格隆茨戈首次提出支架的設(shè)想、到90年代冠脈支架廣泛應(yīng)用臨床以來，已經(jīng)出現(xiàn)了第三代可吸收藥物洗脫支架。但目前以不銹鋼和鈷鉻合金為基礎(chǔ)的藥物洗脫支架（DES）仍不能從根本上解決亞急性血栓形成和再狹窄的問題。于是，生物可吸收支架（BVS）開始成為關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。

　　可吸收支架理論上有多個可能的好處：
　　① 支架被吸收后可恢復(fù)血管正常收縮性，阻止血管再狹窄的發(fā)生。
　?、?重建普通支架置入后消失的血管動力。
　?、?可在同一病變處進(jìn)行多次介入干預(yù)。
　　④ 對患先天性疾病的兒童可使用，不需要頻繁的再干預(yù)。

　　目前臨床上研究的可吸收金屬支架（AMS）主要成分是鎂合金,包括93％鎂，7％稀土元素。它具有新生內(nèi)皮化快速、低致血栓性和合適的降解時間(2-3個月)等優(yōu)點(diǎn)。鎂還是人體中有益的微量元素，成人每天需要250mg鎂。因此，目前，國際上已有幾家公司和研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行這方面的研究。去年3月份，德國Biotronik公司率先推出了生物可吸收金屬鎂支架，I期臨床實(shí)驗效果肯定。正在進(jìn)行較大規(guī)模臨床試驗。04年新加坡南洋理工大學(xué)首次研發(fā)出聚乳酸和聚羥基乙酸混合制成的藥物涂層血管內(nèi)支架，06年TCT會議上最新報道了生物可吸收型藥物涂層冠狀血管內(nèi)支架的初步研究結(jié)果。

　　可吸收鎂支架的研究現(xiàn)狀

　　醫(yī)用鎂合金研究早在1907年就最先報導(dǎo)過，1944年用于治療骨折研究。目前在冠狀動脈血管內(nèi)支架研究方面I期臨床研究已取得了成功，正在進(jìn)行較大規(guī)模的研究。

　　2005年美國心臟學(xué)會科學(xué)大會上，德國Essen大學(xué)的Raimund Erbel醫(yī)生報告了Biotronick公司研發(fā)的以鎂為基礎(chǔ)的冠狀動脈可吸收金屬支架（AMS）的人體內(nèi)研究結(jié)果，“預(yù)示該支架大有前途”。在2006年美國ACC年會summit論壇上，Erbel醫(yī)師公布了AMS臨床試驗PROGRESS-1研究結(jié)果。多中心63例患者研究達(dá)到預(yù)期結(jié)果，操作技術(shù)成功率高，AMS在冠脈重建中與核磁成像（MRT）和CT兼容，無支架內(nèi)血栓形成，4個月后血管內(nèi)支架（IVUS）檢查證實(shí)了支架降解，靶血管重建率與不銹鋼藥物洗脫支架（DES）有可比性。

　　在本屆ACC年會summit論壇上，專家們給出了明確的回答，目前應(yīng)用的DES并不完美，可吸收金屬支架(absorbable metal stent, AMS)是其未來的發(fā)展方向。

　　比利時Deloose醫(yī)生還在17屆國際血管內(nèi)治療研討會上，報告一種外周血管新型生物可吸收金屬鎂支架，不但可有效改善下肢閉塞血管的再通率，而且可降低傳統(tǒng)金屬支架引起再狹窄風(fēng)險。

　　上研究預(yù)示未來支架的發(fā)展方向——AMS支架有完全可吸收性，良好的生物兼容性，以及有效的支撐性。未來以AMS為平臺的DES具備更精確的藥物動力釋放和定向的特點(diǎn)。

　　生物可吸收聚合材料支架的研究進(jìn)展

　　2006年10月24日在華盛頓召開的第18屆國際心臟病學(xué)會會議上，雅培（Abbott）公司報告了正在進(jìn)行的ABSORB臨床試驗中獲得的早期臨床結(jié)果。這是第一個用于治療冠狀動脈疾病的生物可吸收型everolimus藥物涂層支架的安全性和有效性研究。該生物支架是由聚乳酸制成，藥物釋放和支架吸收后，留下一個治愈了的人體自然血管。BVS支架洗脫時間大約為120天。 第一批入選的30例病人的最初結(jié)果顯示沒有MACE(主要心臟不良事件)發(fā)生。另外，30天內(nèi)被植入支架的病人中沒有發(fā)生支內(nèi)血栓形成。

　　Ormiston教授在報告中指出此種支架傳輸、定位釋放和回撤性能俱佳；在近乎所有病例中（93.5％），支架釋放后最終殘余狹窄<50％；手術(shù)成功率達(dá)到100％。研究中發(fā)現(xiàn)，通過冠狀動脈造影QCA方法分析，支架術(shù)后MLD急性期獲益可達(dá)1.22mm。對27例患者亞組分析顯示術(shù)后支架絕對回縮為0.20mm，相對回縮為6.85％。對照組（XIENCE V 金屬裸支架）回縮率為4.27％，P=0.25。Ormiston教授指出：由于多聚物輻射張力低于金屬，所以對于生物可吸收支架，回縮率低于7％是一個主要特點(diǎn)。

　　ABSORB試驗是一項前瞻性開放研究，包括了來自比利時、丹麥、法國、新西蘭、波蘭和荷蘭的60多位病人。這項研究的主要目的包括一個在30天、180天和270天的安全評估（MACE和支架血栓癥的發(fā)病率），五年內(nèi)的年度跟蹤和生物可吸收型藥物涂層支架的成功運(yùn)用。額外的研究目的包括180天和兩年后血管造影術(shù)和血管內(nèi)超聲的跟蹤檢查。

　　藥物洗脫可吸收支架是未來發(fā)展方向，此研究以及其他相關(guān)試驗代表了心血管研究的前沿，但目前值得關(guān)注和需要進(jìn)一步研究的問題包括：可吸收支架的輻射張力持續(xù)時間、藥物釋放動力學(xué)、藥物洗脫多聚物降解動力學(xué)，以及支架釋放后內(nèi)皮化速度和炎癥對損傷的反應(yīng)等等。

　　此前，新加坡南洋理工大學(xué)工程系用3年時間，首次研發(fā)出聚乳酸和聚羥基乙酸混合制成的藥物涂層血管內(nèi)支架。該支架在置入血管后會自行膨脹，藥物涂層多達(dá)20層，可同時釋放多種藥物，甚至在不同時間、往不同的方向釋放不同量的藥物。估計，使用生物降解材料制成的藥物涂層血管支架，再狹窄的發(fā)病率可以減少到1％至2％。價格也將更便宜。

　　聚乳酸(PLA)是一種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，無毒、無刺激性，強(qiáng)度高，易加工成型，在生物體內(nèi)經(jīng)過酶解，最終分解成水和二氧化碳，不污染環(huán)境，被認(rèn)為是最有發(fā)展前景的醫(yī)用高分子材料。置入體內(nèi)后3到6個月內(nèi)完全被吸收。

　　天然可降解高分子材料研究進(jìn)展

　　這類材料較多，但脂肪聚酯在化學(xué)合成醫(yī)用可降解高分子材料中是研究最多，應(yīng)用最廣的合成材料。尤其是聚羥基乙酸(Poly glycolic acids,PGA)，聚乳酸(Poly lactic acid,PLA)，聚已內(nèi)酯((Poly-ε-caprolacton,PCL)及其共聚物。因其低毒性和低免疫性而被廣范研究，當(dāng)聚合物為高分子量時，具有高機(jī)械性能與較緩慢降解的特點(diǎn)，可用于支架材料；若為低分子量時，其降解時間較短，可適用于藥物釋放系統(tǒng)。

　　PGA是最簡單的脂肪聚酯，PLA有四種不同形態(tài)的聚合物，即PLLA、PDLA、PD,LLA以及meso-PLA。PLLA和PDLA呈半結(jié)晶狀，機(jī)械強(qiáng)度好，PD,LLA呈無定形狀，一般用于藥物控釋載體。它們最大的優(yōu)點(diǎn)是可以在體液中通過酯鍵水解而降解，產(chǎn)物為乳酸，最終代謝為CO2和H2O，最后排出體外。PLA/PGA的共聚物也被廣泛研究。

　　Lincoff AM等發(fā)現(xiàn)，低分子量(80KDa)聚乳酸引起內(nèi)膜炎性增生，而高分子量聚乳酸（321KDa）不引起明顯的內(nèi)膜增生。用分子量100KDa的PLLA制作的Z形支架，植入試驗犬股動脈內(nèi)，也沒有發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)，四周內(nèi)支架完全內(nèi)皮化。但由于聚乳酸等高分子材料支架的可塑性、支撐力，可操作性及X線可見性等生物物理特性尚不足。因此，研究聚乳酸復(fù)合成分材料就尤為重要。

　　支架的藥物涂層研究進(jìn)展

　　美國市場上的兩種藥物洗脫支架金屬上覆蓋的生物涂層材料（多聚體）都是不降解穩(wěn)定性良好的多聚體。Cypher藥物支架中使用的藥物是雷帕霉素（sirolimus）。支架網(wǎng)絲上涂了3層多聚體，第一層采用Parylene C膜，Parylene是聚對二甲苯，在第二層上噴加了藥物雷帕霉素的PEVA和PBMA溶液，第三層是不含藥物的PEVA和PBMA溶液，控制藥物的釋放速度。植入人體后第一周，50％的雷帕霉素釋放出來，30天后，藥物釋放量達(dá)85％，大約術(shù)后90天藥物全部釋放。

　　Taxus支架的涂層藥物是紫杉醇（Paclitaxel），目前，百時美-施貴寶公司和法國安萬特公司都有相應(yīng)的專利藥上市，商品名分別是Taxol和Taxotere（多西他賽）。進(jìn)入人體后藥物的釋放方式與Cypher支架有所不同，最初的48小時，藥物以爆炸式的方式釋放，隨后10天內(nèi)緩慢釋放，30天內(nèi)支架上藥物釋放完畢。

　　我國目前擁有產(chǎn)權(quán)的多烯紫杉醇，為紫杉醇的衍生物，與百時美-施貴寶公司和法國安萬特公司的Taxol和Taxotere（多西他賽）為一類藥物，國內(nèi)目前有4家藥廠生產(chǎn)，來源充足。

　　Champion不銹鋼支架的涂層采用了聚乳酸為原料。意大利Sorin Biomedica公司的Carbo支架的表面覆蓋層上也設(shè)計了能放置藥物的藥室，藥物在體內(nèi)的釋放時間大大延長，這種支架能攜帶多種藥物，治療或防治多種病癥。

　　新加坡Biosensors International公司的S-支架采用的也是聚乳酸涂層，使用的藥物是雷帕霉素類似的biolimus A-9，具有更強(qiáng)的爆炸式釋放效應(yīng)。

　　也有些聚合物支架直接將藥物溶入其中。Yamawaki等首次將抗增生劑特異性酪氨酸激酶抑制劑ST638融入到高分子量的PLLA支架中，表明可抑制支架植入后的冠脈再狹窄。Uurto I等用支架攜帶了地塞米松和辛伐他汀。目前認(rèn)為可降解支架是一種很好的藥物載體。研究認(rèn)為，不可降解多聚體及抗增生藥物對內(nèi)皮覆蓋的影響等是血栓形成的主要原因。所以目前上市的一些藥物涂層支架并不理想。

　　總之，生物可吸收型藥物涂層支架是未來的發(fā)展方向。

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